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癌症治疗或迎新的范式:YB1溶瘤细菌可高效应用于肿瘤免疫治疗

2021-11-01 12:52:00   

  在医学科技高速发展的今天,癌症仍是人类生命健康的一个重大威胁,更多创新、有效的癌症治疗技术及药物的需求为全球癌症治疗领域带来更大的市场底盘。

  事实上,传统癌症治疗范式经过了几轮更新迭代,当前的学术界和业界普遍认为,肿瘤免疫疗法具备提高疗效、治疗缓解率及持久性的潜力,因此更加看好肿瘤免疫治疗细分赛道的未来发展态势。

  目前,国内外生物制药企业,包括跨国公司在免疫治疗的基础上,在各类创新疗法如抗体药物疗法、细胞疗法、溶瘤病毒及溶瘤细菌等的临床试验方面也表现出积极的竞争意向,此举有望进一步丰富这些创新疗法的可及性,并推动全球肿瘤市场的整体增长。

  全球肿瘤药物市场持续增长的影响因素

  在多种因素的共同推动下,全球肿瘤免疫治疗市场于近年不断增长。

  其一便是患者群体的不断增长。癌症发病率的迅速增加及现有治疗疗法的局限性推动了免疫治疗项下创新疗法的发展。由于其作用机制,联合治疗的鸡尾酒疗法就能够针对基因改变之外的广泛患者群体。这也允许肿瘤药物在没有现有疗法的情况下解决适应症。癌症患者(尤其是对肿瘤药物有反应的肿瘤患者)生存率的提高,进一步促进了肿瘤免疫治疗市场的增长

  其二是新兴联合疗法显著的发展潜力。如PD-1/L1抗体等肿瘤免疫疗法被认为是新兴鸡尾酒疗法的基石药物,业内预期使用肿瘤药物的鸡尾酒疗法将提供更深层次的反应及更长的生存期。

  其三是更长的治疗时间。肿瘤免疫疗法通过患者自身的免疫系统发挥作用,通常比其他疗法具有更长的治疗持续时间。此外,由于其作用机制,患者亦不大可能对肿瘤免疫药物产生耐药性,从而进一步延长治疗时间。更长的治疗时间促进了对肿瘤免疫药物的需求,有助于扩大相关市场。

  通过系统性抗肿瘤T细胞反应的癌症免疫疗法

  以通过系统性抗肿瘤T细胞反应的癌症免疫疗法为例,为使抗癌免疫反应有效杀死癌细胞,一系列事件会陆续发生,并允许其反复进行及扩展。免疫细胞包含不同的可靶向细胞类型,每种类型均包括多个免疫肿瘤药物靶点。

  比如EP4靶点,前列腺素E2受体4 (EP4)是前列腺素E2(PGE2)的前列腺素受体,由人类PTGER4基因编码,是四种已发现的EP受体之一,其他受体是EP1、EP2及EP3.所有该等受体均与若干其他前列腺素结合并介导细胞对PGE2的反应,但通常具有较低的亲和力和反应性。EP4与动物模型及人类的各种生理和病理反应有关。

  至于目前最常见的抗体靶点PD-L1.程序性死亡配体1(PD-L1)又称分化簇274 (CD274)或B7同源物1 (B7-H1),是一种在人类中由CD274基因编码的蛋白质。PD-L1被表征为免疫调节分子。

  还有此前一度引爆市场热情的溶瘤病毒:溶瘤病毒是自然存在或经过基因编辑后具有肿瘤特异性复制能力的病毒。其利用肿瘤细胞紊乱的生理和代谢环境在该等靶细胞中选择性复制,最 终导致肿瘤细胞裂解和死亡,而在正常细胞中几乎不会复制。

  图为通过系统性抗肿瘤T细胞反应的癌症免疫疗法范式,资料来源:Chen, et al. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity, Volume 39. Issue 1.1-10.及弗若斯特沙利文。

  溶瘤载体技术实现新突破:溶瘤病毒疗法兴起

  溶瘤病毒疗法是一种新兴的肿瘤免疫疗法,除检查点抑制外,其利用若干病毒在肿瘤中选择性复制并直接杀死肿瘤,以及诱导有效的、患者特异性的抗肿瘤免疫反应的能力。这种溶瘤病毒或“灭癌”病毒有可能产生针对个别患者特定肿瘤抗原组(包括肿瘤中独特存在 的新抗原)的免疫反应。

  什么是溶瘤病毒呢?溶瘤病毒是自然存在或经过基因编辑后具有肿瘤特异性复制能力的病毒。其利用肿瘤细胞紊乱的生理和代谢环境在该等靶细胞中选择性复制,最终导致肿瘤细胞裂解和死亡,而在正常细胞中几乎不会复制。近年来,溶瘤病毒疗法已成为一种有前途的抗癌疗法。溶瘤病毒通过肿瘤特异性复制,在不破坏正常组织的情况下破坏癌细胞,随后促进先天性和适应性免疫反应,显示出治疗癌症的巨大潜力。

  就给药方式而言,目前有多种方法可将溶瘤病毒送达患者体内,包括瘤内注射及静脉注射。目前,瘤内注射为溶瘤病毒常用的用药方式,然而,该方法大大限制了溶瘤病毒的临床应用。与表浅型及大体积肿瘤的肿瘤内给药不同,静脉给药解决了有关限制,不论肿瘤的体积、位置及肿瘤负担,溶瘤病毒疗法均为较佳的选择。

  作用机制方面而言,溶瘤病毒是通过几个步骤实现抗肿瘤反应的,包括选择和感染靶肿瘤细胞、肿瘤细胞的病毒溶瘤和诱导全身抗肿瘤免疫。

  具体看,病毒可实现病毒对肿瘤细胞的特异性感染,而不感染正常细胞,同时使病毒只在肿瘤细胞内复制。溶瘤病毒成功感染肿瘤细胞后,病毒大量复制,最终达到溶瘤的目的。溶瘤后释放的子代病毒继续感染邻近的肿瘤细胞;溶瘤细胞死亡后,肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原,这可导致针对癌细胞的先天性和适应性免疫反应,并在未暴露于病毒的远处肿瘤部位介导肿瘤消退。

  YB1溶瘤细菌问世——癌症免疫治疗诞生新的魔法

  与溶瘤病毒的原理相似,最近,新型癌症免疫治疗的创新载体溶瘤细菌也引起了业内的广泛关注,这种利用细菌治疗癌症的新技术堪称免疫治疗领域的新魔法。

  溶瘤细菌顾名思义是一种能够溶解肿瘤的细菌,目前全球首创的溶瘤细菌载体产品是由港药溶瘤生物制药研发团队发明的合成生物学改造版沙门氏菌YB1.据悉,作为溶瘤细菌的YB1可以根据氧气的浓度差别识别肿瘤区域,实现靶向定植肿瘤区域。因此除了瘤内注射,YB1可以实现IV静脉注射,这也是其优于溶瘤病毒的一个方面。

  相较于溶瘤病毒,溶瘤细菌不需要依赖宿主细胞就可以生存并且增殖,而港药溶瘤自主研发的细菌载体YB1依赖于肿瘤的低氧微环境,也可以入侵低氧微环境中的宿主细胞,包括但是不局限于肿瘤细胞。因此保证YB1的靶向性的同时,也增加了YB1在肿瘤内的适应性。3

  此外,由于基因组装载量大,溶瘤细菌还可以大量携带药物。以YB1为例,这个创新的载体产品就可以不依赖宿主细胞合成药物,因此YB1可以直接合成抗体,蛋白药物,mRNA疫苗等,并且可以实现药物的大面积全肿瘤区域覆盖。

  其实溶瘤细菌与溶瘤病毒同属于溶瘤载体这个范畴,因此也算一大类的新型免疫疗法,不过从二者差异性来看,还有一点就是在研发试验过程中,病毒一旦在人体内失控是很难终止或有效控制局面的,而溶瘤细菌YB1若在体内失控,则可以简单通过使用敏感抗生素来直接中止研究,且其作为细菌并无整合人类基因组的风险。

  资料显示,港药溶瘤目前已针对溶瘤细菌YB1的应用布局了多个产品管线,在YB1溶瘤细菌癌症免疫治疗领域,该公司已有7个具体的在研药物管线,由YB1携带蛋白药物、抗体、mRNA疫苗以及溶瘤病毒等,可应用于多种实体瘤的临床治疗。据悉YB1目前已完成宠物原发癌症治疗的临床试验,效果非常显著,现已进入其人体临床试验申请阶段。

  另外,YB1除了可以应用于肿瘤治疗领域,同样可以用于各种血栓治疗。据悉该公司已就YB1应用于抗血栓治疗领域布局的3个在研产品管线,分别为第一代定点血栓消融产品YB1-rt-PA,及YB1携带重组降纤酶的YB1-rt-DE,以及YB1携带纤溶酶的YB1-rt-PL。

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